再生医療の目覚ましい進展

再生医療の進展には目を見張るものがあります

それに関するレビューが日本医師会英文誌（JMA Journal）に掲載されましたので紹介します。（→原文へリンク）は国立研究開発法人科学技術振興機構 (JST)）の「科学技術情報発信・流通総合システム」（J-STAGE）から閲覧できます）

再生医療とは身体の組織や器官の障害を”幹細胞”を用いて治療する医療です。

幹細胞には

1. 1.iPS（細胞を培養して人工的に作られた多能性の幹細胞
2. 2.胎生幹細胞（ES細胞；発生初期段階である胚盤胞期の胚の一部に属する内部細胞塊より作られる幹細胞）
3. 3.間葉系幹細胞（MSC；成体内に存在する幹細胞で、中胚葉由来の組織である骨や軟骨、血管、心筋細胞、外胚葉由来の神経細胞やグリア細胞、更には内胚葉由来の肝細胞にも分化できる能力をもつ細胞）

があります。

間葉系幹細胞は体内の様々な組織から採取できます；骨髄、歯髄、脂肪組織など。

脂肪組織由来幹細胞（ADSC）の長所は

1. 1.皮下脂肪の採取が比較的容易で安全であること
2. 2.従ってより多くの幹細胞を培養できること
3. 3.成長因子などの活性が高いこと

等があります。

投与方法は病巣への移植、髄液内投与、点滴投与が考えられますが、脂肪組織由来幹細胞を含む間葉系幹細胞にはホーミング作用（homing effect）を持つことが知られています。これは、間葉系幹細胞が病変部位に集まる性質で、そのため点滴投与しても障害されている組織や器官に集まりやすいため効率的に治療が進むと考えられています。

日本では再生医療等安全性確保法に従い間葉系幹細胞の治療を実施することが可能です。認定再生医療等委員会での審査で承認され厚生労働省への届け出が受理される必要があります。

注）日本ではごく一部を除いて健康保険の対象にはなっていません（自費診療になります）。

保険適応が認められているものには以下の様なものがあります。

1. ・ジェイス（ヒト（自己）表皮由来細胞シート
2. ・ テムセルHS注（ヒト（同種）骨髄由来間葉系幹細胞）
3. ・キムリア点滴静注（チサゲンレクルユーセル）
4. ・ステミラック注（ヒト（自己）骨髄由来間葉系幹細胞）
5. ・コラテジェン筋注用4mg（ベペルミノゲン ペルプラスミド）

例えば、ステラミック注を作るには、患者さん自身の骨髄液と血液が必要となります。採取した骨髄液から血液（血清）を使って骨髄間葉系幹細胞を培養します。培養した骨髄幹細胞を点滴よって、患者さんの体内に戻します。事故など外傷による脊髄損傷の治療に用いられます。一回分の薬価（１回投与分の骨髄由来間葉系幹細胞の料金）は14,957,755円です（中医協 総－２ ３１．２．２０）。製造原価が1,000万円（税込み）を超える為高額ですが、保険適応がある為高額療養費制度を受けることができます。

再生医療は、病気や怪我で失われた組織を“再生”するのですからある意味【根本的治療】です。

再生医療に用いられる細胞は”再生能力”がある細胞で幹細胞と呼ばれます。

iPS細胞、ES細胞、間葉系幹細胞の3つが代表です。

間葉系幹細胞の分化能はiPS細胞やES細胞に比べて”再生能力”は弱いのですが、遺伝子操作を加えておらず、癌化の危険性が殆ど無いことから、未分化のまま投与することが可能です。一方、iPS細胞やES細胞はその分化能が強力であるがゆえに、未分化のままヒトに投与するとその分化を制御することが難しく、奇形腫など腫瘍形成が生じてしまいます。

間葉系幹細胞のヒトへの最初の応用は1957年トーマスらによる骨髄移植で、その功績により1990年ノーベル医学生理学賞を受賞しています。

間葉系幹細胞の一つ、脂肪組織由来幹細胞は2001年Zukらによって発見されました。

間葉系幹細胞は小児期のみならず生涯存在することが分かっています。

間葉系幹細胞は分化能に加えて様々なサイトカイン、栄養因子を分泌することが知られています。証明されているものを列挙します。

1. 1. サイトカイン；IL-6、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15
2. 2. 血小板由来成長因子（PDGF）
3. 3. 血管内皮成長因子（VEGF）
4. 4. 肝細胞成長因子（HGF）
5. 5. 脳由来神経成長因子（BDNF）
6. 6. 神経成長因子（NGF）
7. 7. インスリン様成長因子１（IGF1）
8. 8. ストローマ細胞由来因子-1（SCF1）
9. 9. 顆粒球コロニー刺激因子（GCSF）
10. 10. 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）

間葉系幹細胞が治療に有効であると考えられる理由としては

1. 1. 様々な細胞に分化しうる
2. 2. 様々なサイトカインや栄養因子を分泌する（上記）
3. 3. 炎症を抑える
4. 4. 神経細胞やミエリンの修復を促す
5. 5. 血流を改善する
6. 6. 異常タンパクを分解除去する

現時点でヒトへの臨床応用が試みられている疾患には

1. 1. アルツハイマー病^注1)
2. 2. レビー小体病^注2)
3. 3. ALS^注3)
4. 4. パーキンソン病^注4)
5. 5. 多系統萎縮症^注5)
6. 6. 進行性核上性麻痺^注6)
7. 7. 脊髄小脳変性症^注7)
8. 8. COPD^注8)

等があります

間葉系幹細胞の投与方法については主に点滴投与（血管内）と髄腔投与が行われています。

間葉系幹細胞は①腫瘍形成の危険性が殆ど無いこと、②ホーミング作用がある為、未分化の状態で全身投与が可能です。脊髄損傷のネズミに血管内投与した結果、4週間後に30％の細胞が障害部位に集まっていました。この時、脳には8％、腎臓には12％、肝臓に7％、肺に3％集まっていたと報告されています。

(用語解説)

• 注1 アルツハイマー病（あるつはいまーびょう）：アルツハイマー病（あるつはいまーびょう）：アルツハイマー病は、脳内のアミロイド沈着症であると考えられています。 ネプリライシンはアミロイドβペプチドレベルを調節します。 ネプリライシン活性は、アルツハイマー病患者の脳、特にアミロイドが沈着している領域で低下します。 点滴で静脈内投与された間葉系幹細胞は、脳を再生するために使用できます。 幹細胞は脳内のアミロイド沈着部位でネプリライシンを分泌し、アミロイド沈着を排除する可能性があります。（ウイキペディア：アルツハイマー病）
• 注2 レビー小体病（れびーしょうたいびょう）：レビー小体病は小阪憲司らが提唱したびまん性レビー小体病を基本とし、主として大脳皮質(大脳の表面に位置する神経組織）の多数の神経細胞内にレビー小体という特殊な構造物が出現する病気を指し示すものです。日本ではアルツハイマー型認知症や脳血管性認知症と並び三大認知症と呼ばれている。進行性の認知機能障害に加えて、幻視症状、レム睡眠行動障害とパーキンソン症候群を特徴とする変性性認知症である。（国立宇多野病院関西脳神経筋センター：レビー小体病、ウイキペディア：レビー小体型認知症）
• 注3 ALS（えーえるえす）：筋委縮性側索硬化症（きんいしゅくせいそくさくこうかしょう）：筋委縮性側索硬化症は難治性神経疾患の一つです。脊髄運動ニューロンの障害による筋萎縮と筋力の低下を伴う進行性の病気です。歩行困難、言語障害、嚥下障害および呼吸障害などの症状があり、患者さんの意識や知覚が正常であるにも関わらず、生活やコミュニケーションの自由が阻害されるため、生活の質は著しく低下します。（ウイキペディア：筋萎縮性側索硬化症）
• 注4 パーキンソン病（ぱーきんそんびょう）：ジェームズ・パーキンソン（英国の医師）が1817年に報告したことから名付けられた。脳が出す運動の指令がうまく伝わらず、手の震え，動作や歩行の困難などの運動障害を示す、進行性の神経変性疾患。（ウイキペディア：パーキンソン病）
• 注5 多系統萎縮症（たけいとういしゅくしょう）：多系統萎縮症（multiple system atrophy: MSA）は、自律神経障害に加えて、錐体外路系、小脳系の３系統の病変・症候がさまざまな割合で出現することを特徴とします。（国立宇多野病院関西脳神経筋センター：多系統萎縮症、ウイキペディア：多系統萎縮症）
• 注6 進行性核上性麻痺（しんこうせいかくじょうせいまひ）：脳の中の大脳 基底核 、脳幹、小脳といった部位の神経細胞が減少し、転びやすくなったり、下の方が見にくい、しゃべりにくい、飲み込みにくいといった症状がみられる疾患。（難病情報センター：進行性核上性麻痺、ウイキペディア：進行性核上性麻痺）
• 注7 脊髄小脳変性症（せきずいしょうのうへんせいしょう）：歩行時のふらつきや、手の震え、ろれつが回らない等を症状とする神経の病気です。動かすことは出来るのに、上手に動かすことが出来ないという症状です。主に小脳という、後頭部の下側にある脳の一部が病気になったときに現れる症状。（難病情報センター：脊髄小脳変性症、ウイキペディア：脊髄小脳変性症）
• 注8 COPD（しーおーぴーでぃー: Chronic Obstructive Pulmonary Disease）：慢性閉塞性肺疾患（まんせいへいそくせいはいしっかん）: 代表的な慢性呼吸器疾患の一つで、肺胞の破壊や気道炎症が起き、緩徐進行性および不可逆的に息切れが生じる病気です。多くの場合、咳嗽や喀痰も見られます。COPDの主要な原因は喫煙であり（間接的・受動的曝露を含む）、少数は大気汚染や職業病などによる、有毒なガスや微粒子の吸入です。日本名における慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は通称「たばこ病」で、厚生労働省は以前「COPD」の名称として「たばこ病」や「肺たばこ病」を検討していました。2012年には世界で年間300万人がCOPDで死亡しており、これは世界における死因の6%を占めます。死者の90%以上は中低所得国です。2030年までに、COPDは世界3位の死因になるであろうとWHOは予測されています。（ウイキペディア：慢性閉塞性肺疾患）