No.92 再生医療トピックス

毛髪再生医療による壮年性脱毛症の治療法

DSC細胞加工物を用いた臨床研究と毛包器官再生による非臨床試験

朝日新聞DIGITAL（2020年6月5日）によりますと、ハーバード大学などの研究チームはヒトのES細胞やiPS細胞から毛包や皮脂腺などを含む皮膚組織を作製することに成功し、同皮膚組織を移植したマウスの発毛もES細胞で確認したと発表(2020年6月4日、ネイチャー誌)したとのことです。そこで、我が国おける毛髪再生医療についてご紹介いたします。毛球部毛根鞘細胞加工物を用いた自家培養細胞の頭皮薄毛部への注入施術に関する臨床研究と、毛包器官再生による非臨床試験、そして毛髪再生医療に関して、厚生労働省に届出された第二種再生医療等・治療の提供計画で、自己脂肪由来間葉系幹細胞を用いた治療についてです。最後に、ハーバード大学の研究成果について、ご紹介致します。

１．男性型脱毛症について¹⁾

男性型脱毛症とは、毛周期^注1）を繰り返す過程で成長期が短くなり、休止期にとどまる毛包^注2）が多くなり、前頭部や頭頂部の頭髪が、軟毛化して細く短くなり、最終的には頭髪が皮表に現れなくなる現象です。日本の男性の場合には20歳代後半から30歳代にかけて現われ、次第に進行し、40歳代以後に顕著になります。

男性型脱毛症の発症には遺伝と男性ホルモンが関与し、遺伝に関してはX染色体上に存在する男性ホルモンレセプター遺伝子の多型や常染色体の17q21や20p11に疾患関連遺伝子の存在が知られています。一方、男性ホルモンは骨・筋肉の発達を促し、髭や胸毛などの毛を濃くします。しかし、前頭部や頭頂部などの男性ホルモン感受性毛包においては、逆に軟毛化現象を引き起こします。男性ホルモン感受性毛包の毛乳頭細胞^注3）には男性ホルモン受容体が存在し、髭や前頭部、頭頂部の毛乳頭細胞に運ばれたテストステロン^注4）はII型5α―還元酵素の働きにより、さらに活性が高いジヒドロテストステロン（DHT）に変換されて同受容体に結合します。DHTの結合した男性ホルモン受容体は髭では細胞成長因子などを誘導することで成長期が延びます。一方、前頭部や頭頂部の男性ホルモン感受性毛包においては、DHTの結合した男性ホルモン受容体はTGF-βやDKK1などを誘導することで、毛母細胞^注5）の増殖が抑制され成長期が短縮することが報告されています。

わが国における男性型脱毛症の治療および海外で発表された男性型脱毛症の治療手順やガイドラインに関しては、「日本皮膚科学会ガイドライン“男性型および女性型脱毛症診療ガイドライン2017年版：日本皮膚科学会誌、p2765-2777”¹⁾に詳細が記されています。

２．毛髪再生医療による壮年性脱毛症の新たな治療法

東京医科大学皮膚科学分野の坪井教授を中心とする研究チームは、東邦大学医療センター大橋病院皮膚科新山准教授、(株)資生堂再生医療開発室と共同で、脱毛症や薄毛の方々を対象に、医師主導の臨床研究を行い、自家毛髪培養細胞を用いた細胞治療法に安全性と改善効果を認めと発表しました²⁾。

壮年性脱毛症の治療法として、我が国ではいくつかの薬剤等が用いられています。しかし、継続的な使用が必要であることや、女性の場合は薬剤の選択肢が限られていることなどの課題があり、その効果は十分ではないとされています。当該臨床研究では、細胞治療技術の安全性および有効性を確認し、脱毛症や薄毛の方々に向けた細胞治療法の開発を目指しています。

東京医科大学特定認定再生医療等委員会にて承認された計画に基づき、毛球部毛根鞘（DSC）細胞^注6)加工物を用いた自家培養細胞の頭皮薄毛部への注入施術の安全性と有効性を検討する臨床研究が実施されました。被験者の後頭部から直径数mm程度の皮膚組織採取し、細胞加工施設（資生堂細胞培養加工センター）に輸送し、毛包DSC組織を単離、培養し、DSC細胞加工物が作製されました。50人の男性と15人の女性被験者に対し、脱毛部頭皮の4つの異なる部位に、異なる量のDSC細胞またはDSC細胞を含まないプラセボ^注7）懸濁液を1回注射しました。その後、1年後まで総毛髪密度、積算毛髪径、平均毛髪径が測定されました。

その結果、DSC細胞を注射した部位の総毛髪密度と積算毛髪径は、6か月後および9か月後にプラセボと比較して有意に増し、その有効性に性差はなかったとのことです。なお、重大な有害事象も認めらなかったそうです。当該臨床研究では、DSC細胞加工物を薄毛部に一度だけ注射し、有効な細胞濃度を決定し、安全性を確認しました。臨床で実際に治療法として適用するためには、薄毛部全体に複数回投与して、十分な治療効果と安全性を示すことが必要であるとしています。今後は、そのための臨床研究を実施する予定だそうです。

３．再生医療等提供計画における研究・治療

毛髪再生医療に関して、厚生労働省に届出された再生医療等提供計画は、第二種再生医療等・治療^3）において、以下の通りに公表されております。いずれも、自己脂肪由来間葉系幹細胞を用いています。

①毛髪の加齢性変化による減少に対しての自己脂肪由来間葉系幹細胞を用いた局所注射療法：アヴェニューセルクリニック（東京都）
②頭髪脱毛症に対する自己脂肪由来間葉系幹細胞の頭皮注入療法：医療法人社団HELENE 表参道ヘレネクリニック(東京都)
③毛髪の加齢性変化による減少に対しての自己脂肪由来間葉系幹細胞を用いた局所注射療法：銀座CPCクリニック(東京都)

４．毛包再生医療の臨床試験を目指した非臨床試験

株)オーガンテクノロジーズと理化学研究所（生命機能科学研究センターの辻チームリーダー）は毛包器官再生による脱毛症の治療に向けた非臨床試験を開始すると発表しました（2018年6月4日）⁴⁾。男性型脱毛患者さんの正常な後頭部頭皮から採取した毛包から、上皮性幹細胞と毛乳頭細胞、色素性幹細胞をそれぞれ取り出し、培養します。培養、増幅後、それぞれの細胞を回収し、再生毛包器官原基法^注8）及び同原基製造法を用いて再生毛包器官原基を作製します。同再生毛包器官原基には、毛穴製造用のナイロン縫合糸が挿入されており、発毛を可能とします。なお、ヒトへの臨床応用に向けて、一定規格の再生毛包原基を安定して大量製造する技術は、京セラ(株)の参入により実現できたとしています。

非臨床試験用の製造サンプルで行う安全性試験では、一般毒性および造腫瘍性試験としてマウスの背部皮下にヒト再生毛包器官原基を複数移植し、全身状態や移植部位の様子を一定の期間にわたり、観察するとしています。試験終了時には、移植部位周辺並びに全身の組織の病理組織学的検査および免疫組織学的検査を実施し、ヒト再生毛包器官原基に由来する毒性や悪性腫瘍の形成がないことを検査します。

2018年７月より非臨床試験用の製造を開始し、動物を用いた非臨床安全性試験を実施し、同試験の結果に基づいて、特定認定再生医療等委員会および認定臨床研究審査委員会での審議を受け、当該委員会の承認後、厚生労働大臣に提供計画の提出を行ない、臨床研究の実施へと移行する計画です。

5．ES細胞由来の皮膚組織をマウスに移植し、発毛を確認

ハーバード大学などの研究チームはヒトのES細胞やiPS細胞から毛包や皮脂腺などを含む皮膚組織を作製することに成功したと発表しました（2020年６月４日ネイチャー誌）⁶⁾。同皮膚組織を移植したマウスの発毛もES細胞で確認し、脱毛症や薄毛などの治療につながる可能性が期待されます。同研究チームは、ヒトのES細胞やiPS細胞を特定の条件で4-5カ月培養し、皮脂腺や神経回路、毛をつくる毛包まで含む皮膚組織を作製しました。ES細胞から作製した組織をマウスの背中に移植すると、移植した箇所の55％で2～5mmの毛が生えたそうです。ただ、その他の22％は皮膚の中に毛が埋もれた状態で残り、22％は技術的な問題で失敗したとのことです。

図１　毛髪再生に関する再生医療等の取組

(用語解説)

注1 毛周期：毛が生えてから抜けるまでのサイクルのことであり、成長期・退行期・休止期で構成されています。
注2 毛包：毛根を包む組織であり、毛根を保護し、毛の伸長の通路となります。毛根には主に毛乳頭細胞と毛母細胞からなっている毛球部があります。
注3 毛乳頭細胞：毛乳頭に存在する細胞で、育毛促進因子を産生したり、毛周期を正常に保つ働きをしています。毛乳頭は毛根の主な構成要素です。
注4 テストステロン：男性ホルモンの一種です。
注5 毛母細胞：毛乳頭の周りに存在する細胞で、毛髪を作り出している細胞です。
注6 毛球部毛根鞘細胞（DSC細胞）：DSC（dermal sheath cup）細胞は間葉系の細胞で、毛髪の成長に影響を与える毛乳頭細胞の前駆細胞です。毛を産生する器官である毛包の底部に位置し、毛乳頭細胞などを包み込むように存在しています。
注7 プラセボ：本物の薬と見分けがつきにくいですが、有効成分が入っておらず臨床試験などに使用するためのものです。
注8 器官原基法：理化学研究所生命機能科学センター、辻チームリーダーにより開発された器官原基を再生する細胞操作技術です⁵⁾。胎児期の歯や毛包原基細胞が自律的に器官発生を再現して機能的な器官の再生が可能となりました。成体の毛包幹細胞から器官原器法により人工的に再生毛包原器を作製し、任意の皮膚内に移植して、皮膚表皮層やその他の組織と正常に連続した毛包を再生させる技術です。

(参考資料)